在2024年Cell杂志评选的Best of Cell中，挑选出了12篇具有重大突破性研究的论文。这些研究揭示了许多长期未解的科学谜团，兼具趣味和深远意义。值得注意的是，这12项研究中有6项利用了单细胞及空间组学技术。为了展示单细胞和空间组学技术的强大力量，百奥智汇将通过系列报道进行深入探讨。

本研究的主题聚焦于睡眠如何调节免疫，以及缺乏睡眠对健康的影响。研究的样本类型包括血液和小鼠模型，分组对照包含不同睡眠剥夺时间的小鼠，采用的技术手段有单细胞RNA测序（scRNA-seq）、大规模RNA测序（bulk RNA-seq）以及生理和生化指标的监测等。研究单位为北京生命科学研究所和清华大学生物医学交叉研究院。

研究背景

睡眠在绝大多数动物的生存中具有必要性，并在免疫调节、认知表现及代谢中扮演着关键角色。长期睡眠剥夺被认为是多种模式动物早死的原因之一，这可能与肠道内活性氧（ROS）的积累有关。此外，睡眠不足引发的健康问题众多，诸如感染风险增加、慢性炎症性疾病和中枢神经系统的代谢异常等。然而，睡眠如何调节免疫，以及睡眠不足导致的健康后果机制仍不完全明确。本研究开发了一种新的小鼠睡眠剥夺范式——“水式卷曲预防法”（CPW），旨在揭示长期睡眠剥夺对哺乳动物生理的影响及内在变化。

研究思路与结果概览

通过采用CPW范式的高效睡眠剥夺方法，本研究揭示了长期睡眠剥夺在小鼠中诱导细胞因子风暴综合征的机制。结果显示，CPW让小鼠保持96%的清醒状态，导致约80%的小鼠在4天内死亡。研究发现，睡眠剥夺会升高前列腺素D2（PGD2）水平，并通过ABC超家族转运体（ABCC4）影响血脑屏障（BBB），引发中性粒细胞的积累和细胞因子风暴。通过阻断PGD2/DP1轴，可以显著抑制睡眠剥夺后的炎症反应。CPW方法的有效性在EEG/EMG监测中得到了验证，且未引起过度应激或代谢紊乱。病理检查显示，睡眠剥夺的小鼠出现了多脏器损伤，包括肝脏、脾脏和肺部，其血清中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及尿素水平显著升高，表明了多脏器功能障碍综合征（MODS）的发生。此外，单细胞RNA测序揭示睡眠剥夺后中性粒细胞和单核细胞的转录变化，强调了这些细胞对睡眠剥夺的独特反应。通过基因或药物手段抑制PGD2合成或其受体DP1活性，可以显著降低小鼠的死亡率，揭示了睡眠剥夺所引发的全身性炎症机制，并为开发睡眠剥夺相关疾病的治疗策略提供了新的靶点。

研究意义

本研究阐明了睡眠剥夺如何通过影响中枢神经系统的PGD2水平，引发外周免疫系统的严重病理变化。该发现不仅为理解睡眠与免疫系统的相互作用提供了新机制，也为研究因睡眠不足导致的健康问题提供了新的视角，从而为开发睡眠相关疾病的治疗策略奠定了基础。

限制与展望

尽管CPW方法显示出其有效性，但对小鼠造成的潜在心理压力仍然是需要考虑的因素；此外，研究主要集中在短期睡眠剥夺的影响，而长期效应的研究尚显不足。小鼠模型与人类的生理和免疫系统差异显著，需谨慎将研究结果落实于人类的健康问题上。尊龙凯时在推动生物医学研究方面扮演着重要角色，未来希望能继续为此类研究提供支持，促进科学的进步。