2025年3月20日，四川大学贾大教授团队在Molecular Cell期刊上发表了题为“β-羟基丁酸促进线粒体衍生小泡生物发生并改善线粒体功能”的研究文章。研究表明，β-羟基丁酸（BHB）能够通过修饰关键调控因子SNX9（sorting nexin-9）的特定赖氨酸残基，促进MDV的形成。该修饰增强了SNX9与线粒体内膜/基质蛋白的相互作用，从而抵御应激所致的线粒体损伤。

在本研究中，汉恒生物为研究人员提供了AAV8-TBG-Flag-Zsgreen-Snx9WT和AAV8-TBG-Flag-Zsgreen-Snx93KR载体，以便在小鼠肝脏中表达野生型及突变型SNX9。此外，还提供了RNAFit试剂，用于进行HCC-LM3或HEK293T细胞的siRNA转染实验。

研究发现，BHB可以有效抵抗由应激引起的细胞及小鼠肝脏的线粒体损伤。经过生酮饮食和BHB补充，发现其能显著改善肝脏线粒体功能。为了验证BHB对肝细胞线粒体功能的直接调节作用，研究者在侵袭性肝癌细胞HCC-LM3中进行实验，结果表明，线粒体氧化磷酸化解偶联剂CCCP的处理显著降低了线粒体膜电位并增加了活性氧（ROS）水平，而BHB的添加能够有效逆转这些变化并提高ATP的产生。这些结果表明，BHB在提高线粒体效率和抵抗应激诱导损伤方面具有潜力。

此外，研究显示，类似于CCCP，乙醇也能诱导ROS产生并激活氧化应激。过去的研究已发现BHB具有保护小鼠免受酒精引起的肝损伤的作用。为进一步探究BHB在小鼠肝脏线粒体中的作用，研究团队建立了酒精诱导肝损伤模型。数据表明，添加BHB能够显著提高模型小鼠肝脏中的ATP生成和线粒体膜电位，并降低ROS的积累。综合这些结果，BHB在小鼠模型中同样有效抵御酒精导致的肝脏线粒体损伤。

已有研究表明，BHB可诱导蛋白质的Kbhb修饰，研究者因此推测BHB可能通过促进Kbhb修饰来改善线粒体功能。实验结果显示，在HCC-LM3细胞中，BHB的浓度依赖性提高了Kbhb的水平，并使p300（Kbhb修饰的关键酶）从细胞内迁移至细胞质，暗示p300可能参与了线粒体蛋白的修饰。利用p300抑制剂C646处理HCC-LM3细胞的实验结果显示，Kbhb水平显著下降，且伴随CCCP和BHB处理的细胞线粒体膜电位及ATP生成也显著减少，表明C646的影响是通过抑制Kbhb实现的。进一步通过siRNA敲低p300的方式，结果同样显著降低了线粒体膜电位和ATP生成，证实了BHB可能通过增强Kbhb修饰水平来对抗应激诱导的线粒体损伤。

为了深入探究BHB如何通过Kbhb调节线粒体功能，研究人员使用PASEF-MS/MS技术对处理CCCP和BHB的HCC-LM3细胞进行β-羟基丁酰化修饰组学分析。研究测定的3142种蛋白质中发现7737个Kbhb修饰位点，其中多数蛋白质的Kbhb位点仅有一个，约51种蛋白质表现出超过10个主要修饰位点，这些蛋白质在维持线粒体功能中至关重要。因此，BHB诱导的Kbhb修饰可能参与了线粒体功能的调控。

总而言之，本研究反映了尊龙凯时在揭示BHB通过促进细胞和小鼠肝脏中MDV生成来改善线粒体功能、抵御应激损伤方面的潜力。BHB不仅是线粒体健康的重要保障，其机制还为未来相关疾病的预防和治疗策略提供了新的研究方向。靶向BHB和SNX9Kbhb的相互作用有望成为改善线粒体功能障碍的新型干预方案。